發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2024年09月29日
時效性現行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局公告2024年第124號
施行日期2024年09月29日
效力級別部門規(guī)范性文件
根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對含美洛西林鈉注射劑（注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4:1））說明書內容進行統(tǒng)一修訂?，F將有關事項公告如下：
一、 所有上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照附件要求修訂說明書，于2024年12月29日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換或以其他形式將說明書更新信息告知患者。
二、 藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、 臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、 患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應當嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、 省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換及說明書更新信息的告知工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
特此公告。
國家藥監(jiān)局
2024年9月29日
附件：
注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4:1）說明書修訂要求
一、【不良反應】項下修訂為以下內容：
1.胃腸道反應：偶有腹瀉、惡心、嘔吐等。腹瀉通常在治療期間或不再繼續(xù)用藥時即可消失，出現嚴重和持續(xù)腹瀉時，應考慮到出現潛在致命的抗生素誘發(fā)偽膜小腸結腸炎的可能性，這時必須立即停用本品并采取相應的治療（如口服萬古霉素250mg，每日4次），禁用減少蠕動藥物。罕見消化不良、食欲不振、腹脹。此外還可能出現腹痛、口干、黑毛舌等。
2.過敏反應：偶有過敏反應，通常為皮膚反應（例如皮疹、瘙癢）。個別病例出現嚴重皮膚反應，如中毒性表皮壞死綜合征、史蒂文斯-約翰遜綜合征。此外，還可能出現多形性紅斑、剝脫性皮炎。出現蕁麻疹時（青霉素過敏即發(fā)蕁麻疹反應）必須停用本藥。也不能繼續(xù)用其它青霉素類抗菌藥治療。
嚴重其他罕見過敏反應有嗜酸紅細胞增多、藥物熱、急性間質性腎炎及脈管炎。此外還可能出現喉水腫、血管神經性水腫、血清病樣反應、溶血性貧血。個別病例出現致命的過敏性休克，常用的急救措施包括立即靜脈注射腎上腺素、靜脈注射擴容代用品及靜注高劑量皮質類固醇（成人用量相當于250～1000mg氫化潑尼松）等。
3.血液系統(tǒng)反應：用高劑量本品時罕見血小板功能紊亂，如出血時間延長、紫癜或黏膜出血，通常僅見于嚴重腎功能損害患者中。若臨床上發(fā)生出血，且出血的其他原因不明時，必須停用本品。個別患者出現白細胞減少、粒細胞缺乏癥、貧血、血小板減少癥。長期用藥應監(jiān)測血象。
4.神經系統(tǒng)反應：高劑量靜注青霉素類藥物，因腦脊液中藥物濃度過高，可能出現激惹、肌肉痙攣及驚厥等。腎功能損傷患者若不調整劑量，由于大腦疾病增加了藥物進入腦脊液，可增加驚厥發(fā)生率。此外還可能出現味覺刺激、頭暈、頭痛、感覺減退、震顫、局部麻木、嗜睡、暈厥等。
5.全身性和給藥部位反應：偶見注射部位疼痛，罕見血栓性靜脈炎。還可能出現胸部不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腫脹、乏力、注射部位皮疹、瘙癢等。
6.各類檢查異常：轉氨酶（AST，ALT）一過性升高或堿性磷酸酶升高、低鉀血癥、膽紅素升高、肌酐升高、非蛋白氮升高及Coombs試驗陽性等。
7.其他反應：關節(jié)疼痛、肌痛、呼吸困難、心悸、潮紅、血壓升高、血壓降低、眼部周圍水腫、視覺損害、耳鳴、眩暈、抽動、煩躁不安、肝功能異常、血尿等。
8.長期或重復使用可導致耐藥細菌或條件性致病真菌的共生或二次感染。
9.使用青霉素治療梅毒或其他螺旋體感染的患者可能會發(fā)生赫氏反應（Jarisch-Herxheimer reaction）。
二、【注意事項】項下應包含以下內容：
1.用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。
2.交叉過敏反應：對一種青霉素類抗生素過敏者可能對其他青霉素類抗生素也過敏，也可能對青霉胺或頭孢菌素類過敏。
3.接受美洛西林鈉治療的患者有發(fā)生嚴重過敏反應的風險，包括過敏性休克，嚴重者可導致死亡。過敏反應更容易發(fā)生在具有青霉素類藥物過敏史和/或對多種過敏原有過敏史的患者中，有明顯過敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者）應慎用。一旦出現呼吸困難、血壓下降、意識喪失等癥狀，應立即停藥，并采取適當的緊急救治措施包括給予腎上腺素。
4.本品不宜與其他藥品配伍使用，與其他藥品序貫使用時應更換輸液器。注射用美洛西林鈉與酸堿性較強的藥物配伍，pH4.5以下會有沉淀發(fā)生，pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。注射用美洛西林鈉靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現混濁。
5.腎功能減退患者應適當降低用量。
6.大劑量靜脈給予美洛西林鈉或有嚴重腎功能不全的患者，可能會引起神經毒性反應，包括反射亢進、肌陣攣性抽搐、驚厥和昏迷。
7.與出血時間延長、紫癜和黏膜出血相關的血小板功能障礙主要發(fā)生在腎功能受損的患者中。若臨床上發(fā)生出血，且出血的其他原因不明時，必須停用本藥。
8.嚴重電解質紊亂的患者使用本品時，應注意本品含鈉的影響，大劑量美洛西林鈉可出現高鈉血癥，有時低鉀血癥。使用保鉀利尿藥可能會有所幫助。長期大劑量治療的患者，應監(jiān)測電解質平衡、造血功能和腎功能。
9.包括美洛西林在內的幾乎所有的抗菌藥物在應用中都曾有過艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的報道，其嚴重程度從輕度腹瀉到致死性的結腸炎不等?？咕幬镏委煏淖兓颊呓Y腸部位的正常菌群，導致艱難梭菌過度生長。
艱難梭菌產生的毒素A和B是導致CDAD發(fā)生的原因。艱難梭菌中產生高水平毒素的菌株可引起CDAD發(fā)病率和死亡率升高，由于這些感染屬于抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對此類患者進行結腸切除術。凡在使用抗生素后出現腹瀉的患者，都必須考慮發(fā)生CDAD的可能性。曾有文獻報道，在抗菌藥物治療結束2個月后發(fā)生CDAD，因此在進行CDAD鑒別時需要認真了解患者的病史。
一旦懷疑或者確認患者發(fā)生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時應根據臨床指征，對患者進行適當的液體和電解質管理、補充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染并進行手術評估。
10.長期或重復使用本品可導致耐藥細菌或條件性致病真菌的共生或二次感染。
11.使用本品期間，以硫酸銅法進行尿糖測定時可出現假陽性，用葡萄糖酶法者則不受影響?？墒寡灞彼岚被D移酶或門冬氨酸氨基轉移酶升高。
12.注射液美洛西林鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞其氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。
三、【老年人用藥】項下修訂為以下內容：
通常，考慮到老年人較常出現肝臟、腎臟或心臟功能下降以及出現伴發(fā)病和合用其他藥物治療，使用本品時須調整劑量，監(jiān)測腎功能有助于選擇合理的劑量。
四、【藥物相互作用】項下修訂為以下內容：
1.氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可干擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。
2.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎臟排泄，因此與本品合用時使其血藥濃度增高，排泄時間延長，毒性也可能增加。
3.與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，但混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內給藥。
4.本品與大劑量肝素、口服抗凝劑和其他影響凝血系統(tǒng)和/或血小板功能的藥物聯(lián)合使用時，應提高定期監(jiān)測凝血參數的檢測頻率。
5.如果在手術期間或手術后立即使用本品，與非去極化型肌松藥聯(lián)合給藥時，神經肌肉阻滯可能會加深或延長。這些相互作用可能會導致意外的、可能危及生命的事件。
6.同時使用甲氨蝶呤可能會導致甲氨蝶呤水平升高。必要時應監(jiān)測血漿水平。可能需要減少甲氨蝶呤的劑量。
7.在使用本品期間，茚三酮樣品、非酶尿糖反應、尿膽素檢測以及尿蛋白測定可能出現假陽性?；阡宸铀{反應的蛋白質測定不受影響。
五、【藥物過量】項下應包含以下內容：
為防止過量用藥引發(fā)的癥狀,對于嚴重腎功能損傷或嚴重肝腎功能損傷的患者必須減少劑量。和使用其它青霉素一樣,如果個別病例在極高的血藥濃度之后出現神經毒性反應,美洛西林鈉可通過血液透析消除。
（注：如原批準說明書的安全性內容較本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）
