發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2023年06月20日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2023年第36號
施行日期2023年06月20日
效力級別部門規(guī)范性文件
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為進一步規(guī)范和指導(dǎo)藥物臨床研發(fā)和評價中的獲益-風險評估，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《新藥獲益-風險評估技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年6月20日
附件：
新藥獲益-風險評估技術(shù)指導(dǎo)原則
一、 獲益-風險評估概述
（一）概念
獲益-風險評估是根據(jù)藥物顯示的獲益與風險特征，針對擬定適應(yīng)癥判定其預(yù)期獲益是否大于風險，并做出決策的過程。獲益是指藥物對目標人群產(chǎn)生的任何有益影響，例如延長生存期、治愈疾病、改善疾病、延緩疾病進展、改善功能或生活質(zhì)量、緩解癥狀、預(yù)防疾病、提高患者依從性。風險是與藥品質(zhì)量、安全性或藥效相關(guān)的，涉及患者或公眾健康的不良事件和其他不利影響的可能性，主要從頻率和/或嚴重程度等方面進行評價。
獲益-風險評估貫穿于藥物的全生命周期中，是藥物臨床研發(fā)、上市申請和上市后監(jiān)管決策的重要考慮因素。藥物臨床研發(fā)中應(yīng)制定獲益-風險評估計劃，通過科學(xué)合理的設(shè)計，減少獲益-風險評估的不確定性，建立藥物完整的獲益-風險特征，指導(dǎo)藥物研發(fā)。
在上市申請中，作為重要資料的一部分，申請人需提交“藥物獲益和風險的總結(jié)，包括在說明書規(guī)定的適用人群和給藥方案等條件下獲益超過風險的依據(jù)”，可參考 ICH M4 E（R2）指導(dǎo)原則，在 CTD 格式文件中的相應(yīng)位置呈現(xiàn)“藥物獲益和風險總結(jié)”等相關(guān)內(nèi)容。獲益-風險評估需綜合申請人提交的有效性和安全性證據(jù)，以及其他因素，包括疾病的性質(zhì)和嚴重程度，現(xiàn)有治療選擇和臨床需求，以及必要的風險管理工具等。權(quán)衡“獲益”與“風險”主要是比較有利和不利影響，并說明其含有的不確定性及其影響，最終得出“獲益-風險比”的結(jié)論。通常根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)所提供的信息對可能實際使用該藥患者的預(yù)期獲益和風險做出決定。必須確保批準的藥物在其說明書規(guī)定或建議的條件下安全、有效，在擬定適應(yīng)癥中藥物的獲益超過風險，方可獲準上市。
藥物獲益與風險的評估，由于是不同維度、不同指標間結(jié)果的比較，常常難以通過直接對比得出結(jié)論。為提高審評決策的可預(yù)測性、一致性、透明度和清晰度，制定定性、結(jié)構(gòu)化的“獲益-風險評估框架”，提供獲益-風險評估中不同維度的關(guān)鍵問題、相應(yīng)的證據(jù)和不確定性信息，以清晰反映藥物監(jiān)管決策的獲益-風險評估的過程，以及做出批準藥物上市決定的理由。
（二）目的和適用范圍
本指導(dǎo)原則闡明了如何在上市申請中呈現(xiàn)藥物的獲益和風險信息，上市申請中獲益-風險評估的框架、評估的重要考慮要素和可能存在的不確定性，以及如何通過藥物研發(fā)中臨床試驗的設(shè)計、實施和風險管理，為獲益-風險評估提供信息等。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥物和治療用生物制品臨床研發(fā)和上市申請的獲益-風險評估，上市后獲益-風險評估具體請參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥物監(jiān)管機構(gòu)當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、 獲益-風險評估總體考慮
1. 當藥物帶來具有臨床意義的獲益，并且該藥物的安全性特征良好，且未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全性風險時，新藥的獲益-風險評估較為直接明確。若新藥存在已識別或潛在的嚴重安全性風險，如風險危及生命或有較高發(fā)生率，獲益-風險評估具有挑戰(zhàn)性。
這種情況下，對藥物獲益-風險特征做出合理的判斷，需要確認藥物的獲益和風險被充分描述，該藥物對適應(yīng)癥人群的獲益應(yīng)超過風險，才可能獲得批準。因此需要對現(xiàn)有證據(jù)進行全面評估，綜合考慮一系列復(fù)雜因素，包括疾病嚴重程度、患者人群和現(xiàn)有治療選擇等。
當預(yù)期存在嚴重風險時，某些研究結(jié)果可能仍支持藥物具有有利的獲益-風險特征，但可能還需要證明，在上市后采取適當措施可以將風險控制在可接受的水平，以支持其批準。例如，如果藥物對嚴重或危及生命疾病的最重要臨床結(jié)局，存在直接和有意義的獲益，該藥可能具有有利的獲益-風險特征?；虼_定該藥物相對于現(xiàn)有治療具有特定的重要優(yōu)勢（例如，對現(xiàn)有治療無效的患者有效，或治療當前療法未解決的重要臨床結(jié)局）。
2. 適應(yīng)癥的治療背景包括藥物所預(yù)防、治療或診斷疾病的性質(zhì)和嚴重程度，以及患者目前的臨床需求。治療背景是評估藥物獲益是否大于相關(guān)嚴重風險時重要的信息，如新藥擬申請適應(yīng)癥無可用治療選擇，或新藥較現(xiàn)有治療有明顯優(yōu)勢時，可能能接受更大的風險。當新藥擬申請適應(yīng)癥有其他風險更小的治療選擇，或用于健康人群的預(yù)防性藥物，對潛在嚴重風險或毒性的接受程度可能較低。
3. 上市申請?zhí)峤坏淖C據(jù)，即支持提供藥物的獲益和風險評估的信息，主要來源包括臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、患者體驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量信息和流行病學(xué)數(shù)據(jù)等。
4. 通過良好的臨床試驗設(shè)計和實施，可減少藥物獲益和風險中的不確定性，但監(jiān)管決策時，現(xiàn)有證據(jù)中的一些不確定性是不可避免的，例如，罕見嚴重不良事件的發(fā)生頻率或藥物的長期療效。對于這種不確定性，將綜合考慮，科學(xué)評估藥物的獲益是否超過風險，以及是否需要進一步的處理措施。例如上市前或上市后進行額外的臨床試驗，進一步明確藥物的安全性、有效性和劑量反應(yīng)特征；開展上市后觀察性研究；在說明書中規(guī)定使用限制條件；實施風險控制措施；加強藥物警戒；或完善藥學(xué)信息。用于治療嚴重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物，批準時可能會接受獲益或風險更大的不確定性。而用于治療非嚴重疾病的藥物，已有其他治療選擇時，則難以接受同樣大的獲益或風險的不確定性。
5. 收集患者體驗數(shù)據(jù)有助于確定未滿足的患者需求，確定目標患者群體，同時可為研究終點的臨床相關(guān)性評估提供信息等，具體評估請參考《以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估技術(shù)指導(dǎo)原則》。
三、 上市申請的獲益-風險評估
（一）獲益-風險評估框架
新藥上市申請和溝通交流中建議使用獲益-風險評估框架進行評估。獲益-風險評估框架作為一種相對結(jié)構(gòu)化的定性方法，包括了獲益-風險評估中的重要考慮因素、支持性證據(jù)和不確定性。獲益-風險評估按照適應(yīng)癥進行，如果藥物申請多個適應(yīng)癥，建議考慮分開對每個擬申請適應(yīng)癥單獨進行獲益-風險評估。
獲益-風險評估框架主要包括以下內(nèi)容：
1、治療背景：包括藥物擬治療疾病背景、現(xiàn)有治療選擇，及其支持性證據(jù)、不確定性以及結(jié)論。
2、獲益：對目標人群產(chǎn)生的有益影響，及其支持性證據(jù)、不確定性以及結(jié)論。
3、風險和風險管理：藥物相關(guān)的不良事件及其他不利的影響及其支持性證據(jù)、針對風險提出的措施、不確定性以及結(jié)論。
4、獲益-風險結(jié)論：在當前治療背景下，綜述藥物獲益和風險的支持性證據(jù)以及不確定性、風險管理計劃、支持監(jiān)管決策的理由。
應(yīng)注意提供完整、平衡、易理解的獲益和風險情況，例如應(yīng)確保包括所有重要的獲益和風險結(jié)果。
（二）獲益-風險評估內(nèi)容
1. 重要考慮要素
1.1 治療背景
（1）擬治療疾病背景
●適應(yīng)癥：預(yù)期臨床用途（治療、預(yù)防、診斷的疾病）、目標適應(yīng)癥人群、擬治療疾病目標（治愈、緩解等）；
●與目標適應(yīng)癥人群最相關(guān)或?qū)δ繕诉m應(yīng)癥人群影響最大的疾病信息（如發(fā)病率、持續(xù)時間、患病率、死亡率、與健康有關(guān)的生活質(zhì)量、亞組人群臨床結(jié)局和嚴重程度的重要差異）；
●擬治療疾病對社會和公眾健康的影響（如感染性疾病的預(yù)防和控制不良的影響）。
（2）現(xiàn)有治療選擇
●針對擬治療疾病目前已批準的藥物治療方案和標準治療，包括其有效性、安全性、耐受性、依從性和其他局限性；對于使用不同藥理學(xué)類別（或其他分類方式）藥物治療的疾病領(lǐng)域，可以根據(jù)分類進行分組和評價，進行簡要的分析。
●用于目標適應(yīng)癥人群其他干預(yù)措施的有效性和安全性，例如臨床診療指南推薦的其他藥物或非藥物干預(yù)措施（如醫(yī)療操作、外科手術(shù)、飲食調(diào)整、物理治療等）；
●在有效性、安全性、耐受性、依從性、現(xiàn)有治療負擔方面對新的治療藥物的臨床需求等；如不同地區(qū)現(xiàn)有治療選擇存在重大差異，應(yīng)進行說明；如目標適應(yīng)癥人群無有效治療手段，也應(yīng)進行說明。
1.2 獲益
用于獲益-風險評估的主要獲益數(shù)據(jù)總結(jié)，代表對目標人群產(chǎn)生的有益影響。通常，包括主要療效指標以及與臨床相關(guān)的重要次要指標。獲益并不局限于療效（例如，特定情況下依從性的提高也可能是獲益）。
（1）臨床試驗的優(yōu)勢和局限性，包括試驗設(shè)計，及其對評價藥物有效性的潛在影響；
（2）終點指標與臨床結(jié)局的相關(guān)性：評估或預(yù)測患者重要臨床結(jié)局的能力；如使用替代終點，應(yīng)說明替代終點預(yù)測臨床獲益的可預(yù)測性以及該預(yù)期的依據(jù)。
（3）臨床獲益包括但不限于：
●療效的性質(zhì)（如延長生存期、治愈/改善疾病、延緩疾病進展、改善功能或生活質(zhì)量、緩解癥狀、預(yù)防疾病包括預(yù)防傳染病、提高患者依從性）。
●療效的大小和統(tǒng)計不確定性的估計（如置信區(qū)間），以及特定大小獲益的臨床價值。比如，研究人群與對照人群之間的療效的差異可以采用發(fā)生頻率的絕對差異進行描述，在某些情況下也可采用相對差異（例如，如果研究藥物的應(yīng)答率為 20%，對照組為 10%，絕對差異為 10%［即 20%-10%］；相對療效為 2［即 20%/10%］，研究藥物相對于對照藥應(yīng)答率升高了 100%［即（20%-10%）/10%］）。對于連續(xù)變量的終點，應(yīng)包括評估的背景、基線狀態(tài)、療效評估時間點的水平，有臨床意義的變化值。
●臨床試驗人群中治療效果的分布（主要關(guān)注亞組人群與總?cè)巳航Y(jié)果的一致性，同時關(guān)注各亞組間治療效果的差異，如是否存在治療效果更好的亞組人群，或治療效果缺乏的亞組人群）；
●治療時間進程（如起效時間）和療效持續(xù)時間；
●與其他治療方案聯(lián)用時，可確認的由該藥物產(chǎn)生的獲益；
●主要獲益的變異性，如按年齡、性別、種族、器官功能、疾病嚴重程度或遺傳多態(tài)性定義的相關(guān)亞組人群。
●評價獲益數(shù)據(jù)的強度。
（4）在確認總體人群獲益的基礎(chǔ)上，存在未滿足需求的亞組人群（如對現(xiàn)有治療手段無充分反應(yīng)的患者）的獲益；
（5）不同臨床試驗、或同一臨床試驗不同療效指標，顯示臨床獲益結(jié)果的一致性；
（6）將臨床試驗已證明的獲益推廣至醫(yī)療實踐中可能使用該藥物人群的可能性（如臨床試驗中未全面研究的老年患者或伴有合并癥患者）；
（7）藥物重要特征：如負擔較輕的給藥方案或給藥途徑；
（8）藥物暴露（如血中的藥物水平）和獲益間的關(guān)系。
1.3 風險和風險管理
用于獲益-風險評估的代表主要風險的數(shù)據(jù)總結(jié)?？赡芸紤]的風險還包括藥物相互作用、非臨床研究中確定的風險、患者之外的其他風險（例如胎兒、藥物制備和給藥者），以及基于藥理學(xué)分類或現(xiàn)有數(shù)據(jù)的風險。誤用、濫用或意外暴露的可能性，以及相關(guān)的不良結(jié)局也要一并考慮。
（1）安全性證據(jù)的可靠性、充分性、局限性以及對藥物風險評價的潛在影響，包括試驗設(shè)計（例如，是否設(shè)盲、有無對照、對照藥選擇）、試驗數(shù)量、樣本量的大小、以擬用劑量治療的相關(guān)亞組人數(shù)、暴露持續(xù)時間的長短、監(jiān)測頻率的合理性、數(shù)據(jù)收集和隨訪的完整性、重要亞組的情況等，均可影響安全性證據(jù)的強度；
（2）觀察到的不良事件/安全性信號及其臨床意義，包括：
●研究人群中不良事件的時間進程（即發(fā)生和緩解的時間、事件發(fā)生頻率是否在給藥初期最高隨后降低或隨時間進程相對恒定或隨暴露累積而增加）、嚴重程度（包括對個體患者的影響和/或公眾健康的影響）、發(fā)生頻率（包括組間發(fā)生頻率的差異、與藥物濃度的相關(guān)性）、可逆性、效應(yīng)大小的估計及其統(tǒng)計上不確定性的估計（如置信區(qū)間）；
●預(yù)測、監(jiān)測、預(yù)防和/或管理不良事件的難易程度。如在不考慮其他因素的情況下，通過一般實驗室檢查基本可監(jiān)測的不良事件，相較于難以監(jiān)測的不良事件，可能接受程度更高；
●不良事件對藥物依從性的影響和潛在結(jié)局。
●主要風險的變異性，按年齡、性別、種族、體重、器官功能、疾病嚴重程度、伴隨疾病，合并用藥或遺傳多態(tài)性等因素來定義相關(guān)亞組人群。
（3）藥物劑量及暴露與風險間的因果關(guān)系及其相關(guān)程度；
（4）產(chǎn)品質(zhì)量問題可能對藥物安全性或有效性產(chǎn)生的潛在負面影響；
（5）調(diào)查解決開發(fā)過程中已確定的安全問題（例如，針對非臨床發(fā)現(xiàn)進行的眼科檢查）；
（6）不同研究間安全性結(jié)果的一致性；
（7）風險管理措施及其合理性。針對每項主要風險介紹風險管理辦法，并說明該方法是否能夠合理控制風險。
1.4 獲益-風險結(jié)論
對藥物用于目標適應(yīng)癥的獲益-風險評估的結(jié)論，主要包括：
（1）關(guān)于證據(jù)質(zhì)量和強度的總體結(jié)論，以及關(guān)于獲益和風險遺留的不確定性；
（2）治療背景對獲益、風險和不確定性評價的影響；
（3）在評估總體適應(yīng)癥人群獲益和風險的基礎(chǔ)上，必要時考慮個體患者評估；
（4）獲益和風險發(fā)生的時間進程（如不良事件可能在給藥后不久出現(xiàn)，獲益可能需要數(shù)年積累產(chǎn)生）；
（5）患者和研究者清晰評估藥物獲益的能力（例如，癥狀緩解、生物標志物變化），為治療決策提供信息（例如，如果沒有達到足夠的反應(yīng)，則停藥）；
（6）最可能發(fā)生嚴重不良事件的患者，是否也最可能獲得有意義的獲益（如不良事件源于藥理學(xué)靶標）；
（7）是否在藥品說明書中充分描述獲益和風險，為患者和醫(yī)務(wù)人員提供信息支持其進行個體獲益-風險評估；
（8）是否需要說明書明確特定內(nèi)容（例如警示語）和/或風險控制措施支持有利的獲益-風險評估；
（9）是否繼續(xù)進行上市后研究或臨床試驗評估已知的嚴重風險或嚴重風險的信號。
2. 可能存在的不確定性
獲益-風險評估應(yīng)綜合考慮已有證據(jù)的強度和質(zhì)量，以及在獲益-風險評估框架的各個方面存在的不確定性。可能影響獲益-風險評估的不確定性包括但不限于：
（1）對患者人群和疾病自然史的了解有限，例如，由于患者群體的疾病表現(xiàn)和進展的異質(zhì)性，或缺乏對危險因素或預(yù)后生物標志物的識別。擬治療疾病背景和現(xiàn)有治療選擇，可能隨著對疾病的了解或治療方法的變化更新。
（2）研究設(shè)計的多個因素，包括設(shè)計類型（盲法，優(yōu)效性或非劣效性）、人群、對照選擇（如陽性對照、安慰劑對照、無對照）、終點、持續(xù)時間和數(shù)據(jù)來源，以及臨床試驗和真實世界間用藥的差異等。例如，臨床試驗一般包括有限數(shù)量的患者數(shù)據(jù)，某些高危亞組和需要使用其他藥物的伴隨疾病的患者，可能被排除于臨床試驗，同時長期治療數(shù)據(jù)有限。臨床實踐中，治療患者的范圍更廣泛（年齡、合并疾病、藥物、遺傳異常等），實際使用時間更長，并且可能觀察到臨床試驗中由于太罕見而未出現(xiàn)的事件。
（3）基于抽樣（統(tǒng)計不確定性）或試驗實施（如數(shù)據(jù)缺失、方案依從性差等）導(dǎo)致預(yù)估療效的變異，對獲益或風險估計的可靠性產(chǎn)生不確定性。
（4）對潛在的聯(lián)合用藥機制了解有限（例如，潛在的聯(lián)合用藥療效增加、潛在的不良藥物-藥物相互作用等）。
（5）風險管理策略的可行性，包括未能在臨床試驗中研究或已在臨床試驗中研究的患者監(jiān)測，在臨床實踐可能難以實施等。例如，臨床試驗一般在受控的試驗條件下進行，可能患者的監(jiān)測內(nèi)容更全面、監(jiān)測頻率更密集，臨床實踐中，患者的監(jiān)測內(nèi)容和頻率可能與臨床試驗不同。
（6）針對疾病負擔和未滿足的臨床需求、潛在獲益的價值，以及風險權(quán)衡和不確定性，能獲取到的患者意見存在局限性。
（7）藥物生產(chǎn)中引入新技術(shù)或控制策略，或與藥物制劑/生產(chǎn)有關(guān)的其他潛在問題。
四、 臨床研發(fā)中的獲益-風險評估計劃
臨床研發(fā)中制定的獲益-風險評估計劃，是藥物全生命周期獲益-風險評估的重要部分，有助于指導(dǎo)藥物研發(fā)。產(chǎn)生的階段性研究結(jié)果，企業(yè)可用于進行研發(fā)決策，同時也可用于與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通，或作為上市申報資料的一部分，為支持上市申請中的獲益-風險評估提供證據(jù)。
臨床研發(fā)中綜合考慮試驗設(shè)計，可以預(yù)見并可能避免多不確定性來源。該階段可能對獲益-風險評估產(chǎn)生影響的因素包括但不限于：患者未滿足的需求、試驗設(shè)計類型、目標患者人群、試驗藥物劑量、試驗終點選擇、安全性信號以及風險控制措施等。
（一）制定獲益-風險評估計劃
當預(yù)測獲益-風險評估具有挑戰(zhàn)性時，如預(yù)期獲益不大或具有高度的不確定性，或預(yù)期藥物有嚴重不良事件（例如，基于可疑的藥物類別、作用機制相關(guān)風險和/或非臨床或早期臨床安全性發(fā)現(xiàn)），獲益-風險評估計劃更有價值。新藥預(yù)期有嚴重風險的情況下，必須考慮是否可以通過足夠確定性和足夠程度的獲益來平衡該風險。獲益-風險評估計劃的目的是通過降低重要的不確定性，建立有利的獲益-風險特征指導(dǎo)藥物研發(fā)，針對可從該藥物中獲益的人群（可能需要將人群限制在預(yù)期獲得較大獲益的患者，或有較大未滿足需求，如現(xiàn)有治療失敗的患者），將患者風險降至最低，證明藥物在患者群體中獲益大于風險。
臨床研發(fā)中，制定獲益-風險評估計劃，有助于收集臨床試驗數(shù)據(jù)和其他支持信息，包括盡早識別藥物最重要的潛在獲益和風險，對其進行評估。
1、目標人群選擇，哪些人群可能有更大的預(yù)期獲益或更少的藥物相關(guān)嚴重不良事件（如利用預(yù)測性生物標記物），確定藥物可能具有更有利的獲益-風險的人群。
2、研發(fā)中充分收集數(shù)據(jù)，為有效性和安全性/耐受性提供劑量暴露反應(yīng)信息，確定更優(yōu)獲益風險比的劑量，用于劑量推薦。
3、選擇可直接衡量患者的生存、功能或癥狀的主要療效終點，或選擇替代終點（應(yīng)說明替代終點和臨床結(jié)局的關(guān)系，替代終點預(yù)測臨床獲益的能力和依據(jù)），獲得對患者獲益的可靠估計并減少不確定性，特別是可能存在藥物相關(guān)嚴重風險時。
4、使用陽性對照時，需要確保與已批準的可選擇療法相比該藥沒有不可接受的獲益-風險，或該藥相較現(xiàn)有療法更有效。
5、在試驗中通過富集，證明特定人群（如對標準治療無反應(yīng)或不耐受的患者）的獲益。
6、設(shè)計臨床試驗的樣本量和治療持續(xù)時間時，不僅要考慮有效性評估，同時要滿足能夠充分評估預(yù)期的嚴重安全性風險的要求。
7、前瞻性收集數(shù)據(jù)以評估潛在嚴重風險，如通過使用目標病例報告表格提示和/或獨立決策，積極確定所關(guān)注不良事件的發(fā)生及其性質(zhì)。
8、臨床試驗中實施適當?shù)娘L險控制措施，預(yù)防或監(jiān)測預(yù)期的嚴重不良事件，以提供充分證據(jù)，證明在批準上市后可以充分管理這些風險。
（二）與監(jiān)管機構(gòu)的溝通
申請人應(yīng)在臨床研發(fā)各個階段與監(jiān)管機構(gòu)保持密切溝通，尤其在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后Ⅲ期臨床試驗開展前的溝通中，應(yīng)對獲益-風險評估給予高度重視。對獲益-風險評估的溝通，可能影響Ⅲ期臨床試驗的設(shè)計，包括試驗設(shè)計類型、選擇適當?shù)幕颊呷后w、富集策略、有臨床意義的終點指標、試驗持續(xù)時間、劑量-反應(yīng)評估，以及試驗規(guī)模，用以支持藥物上市申請的獲益-風險評估。當臨床前、早期臨床或其他數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)潛在的安全性問題時，Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后的溝通交流就更為重要，因為這要求更大確定性的藥物獲益和/或風險以支持批準。適應(yīng)癥、現(xiàn)有治療選擇、藥物獲益、風險和風險管理等可能會隨藥物研發(fā)進展而變化，應(yīng)及時保持溝通。
五、 其他需要關(guān)注的事項
（一）其他的獲益-風險評估方法
一般情況下，通過獲益-風險評估框架對數(shù)據(jù)進行整理，能夠獲得較為清晰的獲益-風險評估結(jié)果，可支持絕大多數(shù)藥物的監(jiān)管決策。但是，獲益-風險評估框架不可避免涉及定性、主觀的判斷，對某些復(fù)雜情形，其獲益-風險評估存在許多不確定性，可能需要采用其他的方法進行評估。為減少重要決策的主觀性，已有研究和評價者嘗試對一些藥物使用定量方法評估獲益和風險。這些評估通常通過預(yù)先定義的統(tǒng)計方法進行數(shù)據(jù)分析，減少偏倚對結(jié)果的影響。定量分析方法，具體如多準則決策分析（MCDA）等。此外，如價值樹、效果表和森林圖等工具可展示相關(guān)數(shù)據(jù)，為定性獲益-風險評估框架提供一定的補充。
定量方法可能使獲益-風險評估更明確、易于傳達，然而，也存在一系列挑戰(zhàn)，存在較大不確定性，不同假設(shè)的情況下，結(jié)果也會存在分歧。定量方法作為補充工具，無法完全取代監(jiān)管機構(gòu)的決策過程。定量方法非本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容。如需進行其他的獲益-風險評估，建議早期與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通。
（二）上市后獲益-風險評估
獲益-風險評估不會隨藥物上市結(jié)束，當獲得新的有效性或安全性信息，對藥物的獲益和風險的認識可能會發(fā)生改變，反映藥物生命周期中獲益-風險評估的動態(tài)變化。上市后信息可以有多種來源，通常包括上市后研究、不良事件報告、用藥錯誤報告、產(chǎn)品質(zhì)量報告，還包括醫(yī)學(xué)文獻、非臨床研究、同類藥物獲得的新數(shù)據(jù)等。上市申請中嚴重安全性風險的不確定性，可能會隨上市后研究或日常監(jiān)測減少。此外，上市后也可能出現(xiàn)新的安全性信號，特別是臨床試驗中未觀察到的罕見不良事件。
新信息的出現(xiàn)可能需重新審查已上市藥物的獲益-風險狀況，采取相應(yīng)的監(jiān)管決策。例如增加、修改或刪除風險控制措施，修訂說明書（包括增加、修改或刪除安全性信息），啟動上市后研究甚至撤市等。
上市后的獲益-風險評估具體可參考 ICH E2C （R2）等相關(guān)指導(dǎo)原則。
六、 參考文獻
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