發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2023年03月14日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2023年第14號
施行日期2023年03月14日
效力級別部門規(guī)范性文件
為指導我國前列腺癌領域抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)，提供可參考的技術標準，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《晚期前列腺癌臨床試驗終點技術指導原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年3月14日
附件：
晚期前列腺癌臨床試驗終點技術指導原則
一、背景
前列腺癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，在世界范圍內發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第二位，死亡率位居第五位[1]。近年來我國前列腺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢。對于現(xiàn)有治療手段無效或者不能良好控制的患者，仍然面臨疾病進展和遠處高發(fā)骨轉移的風險，嚴重影響患者的生存時間和生活質量，存在迫切的臨床需求。
晚期前列腺癌的疾病進程依賴于雄激素信號通路，根據(jù)對雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy，ADT）的敏感性及是否發(fā)生遠處轉移分為轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC）、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）等階段，不同階段患者的臨床治療目標因疾病狀態(tài)的差異而有所不同[2]。
晚期前列腺癌患者的治療包括控制疾病進展，延長無疾病進展時間，改善生存期，提高或維持生活質量等。和一些預后較差的實體瘤相比，前列腺癌進展相對緩慢，例如高轉移風險的nmCRPC患者的中位總生存期近5年[3]。如果將總生存期（Overall Survival，OS）作為該患者人群臨床試驗的唯一主要終點，可能會延緩患者得到有效治療手段的時間，并且臨床研究的樣本量和研發(fā)時間都存在很大挑戰(zhàn)。此外前列腺癌具有獨特的疾病特征如高發(fā)的骨轉移等，臨床有效性評估終點有其特殊的考量。因而針對不同疾病階段的晚期前列腺癌患者，如何選擇合理的療效終點，科學客觀的評價藥物的臨床價值，節(jié)約研發(fā)時間，讓患者及早獲得有效治療，是目前亟需解決的重要問題。本指導原則旨在闡述當前晚期前列腺癌臨床試驗終點的一般性設計與審評考慮供業(yè)界參考。
本指導原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗設計同樣應遵循臨床試驗設計的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議（International Conference for Harmonization，ICH）所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導原則，以及國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》、《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》等相關內容。
本指導原則所涉及的觀點代表當前NMPA對晚期前列腺癌臨床試驗設計和終點選擇的審評認識，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況，鼓勵研發(fā)人員探索科學創(chuàng)新的終點和試驗設計，并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。
二、研究終點指標
（一）基于生存期和影像學檢查的終點
1、 總生存期（Overall Survival，OS）
OS定義為自隨機分配開始至因任何原因死亡的時間。OS終點事件的判定是基于客觀和定量的評估，不易偏倚，精準可靠，是抗腫瘤藥療效評價的金標準。對于處在mCRPC階段患者的關鍵臨床試驗采用OS作為主要終點或關鍵次要終點是可行的，但對于處在相對早期的nmCRPC階段患者的關鍵臨床試驗，由于評估OS終點需要較長的隨訪時間、受非腫瘤相關死亡、試驗內交叉治療、后續(xù)抗腫瘤治療等多種因素影響，因此，采用OS作為主要終點存在一定挑戰(zhàn)。
2、 影像學無進展生存期（Radiographic Progression Free Survival，rPFS）
通常實體瘤采用常規(guī)的RECIST1.1標準評估腫瘤緩解或進展情況。晚期前列腺癌有高比例的骨轉移病灶，按照RECIST1.1評價骨轉移病灶通常歸為不可測量病灶，不作為靶病灶進行評估，而是通過骨掃描采用PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3）標準進行評價[2]。
rPFS定義為自隨機日期開始至出現(xiàn)影像學進展或因任何原因導致死亡的時間（以先發(fā)生的為準），影像學進展包括了根據(jù)RECIST1.1標準和PCWG3標準，對原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結侵犯、軟組織轉移和骨轉移病灶進展情況的評價，并由盲態(tài)獨立中心閱片（BICR）或研究者審核確定。
rPFS遵循了實體瘤PFS評價的一般原則，包括軟組織病灶及淋巴結轉移按照RECIST 1.1標準評價，可能受到兩組間評估頻率是否均衡、影像學評估方法等影響，具體參見《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》。與骨轉移病灶評估相關的標準PCWG3中明確了骨病灶進展的評價標準，由于骨掃描敏感性高而特異性低，必要時需應用CT/MRI 進一步明確病灶的情況。
rPFS作為療效評價將基于影像學評估證據(jù)，結果相對客觀，可以通過獨立影像和研究者評價結果互相印證。該終點包括了任何原因導致的死亡和處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)的評估，不受后續(xù)治療影響，可以基于相對更少的樣本量盡早進行評估，節(jié)約研發(fā)時間。
臨床試驗中會存在多種導致無法觀測到影像學進展或死亡事件的刪失事件，比如，早期脫落、撤回試驗知情同意書、由于不良反應事件或公共衛(wèi)生事件導致的試驗提前中止等，都會干擾rPFS概率分布的準確估測。處理刪失事件的方式不同也會導致rPFS估測值的不同。
3、 無轉移生存期（Metastasis-Free Survival，MFS）
MFS定義為從隨機化至出現(xiàn)遠處轉移證據(jù)或任何原因死亡（以先發(fā)生者為準）的時間。需在MFS定義中明確轉移性疾?。ü寝D移、內臟轉移、遠處淋巴結轉移）的定義。該定義應排除局部疾病進展事件（例如，主動脈分叉以下的盆腔淋巴結進展）。MFS的評價遵循了實體瘤PFS評價的一般原則。
對于nmCRPC患者，由于患者生存期較長，不適合采用OS作為主要終點。從非轉移的CRPC階段進展到有遠處轉移的mCRPC需接受新的治療，是具有臨床意義的轉變，延緩疾病進展至遠處轉移是有臨床意義的治療目標，MFS可作為該患者人群療效評估的替代終點。和OS相比，MFS可以基于相對更少的樣本量盡早進行評估，提高研發(fā)效率[5]。
4、 客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）及最佳總體緩解（Best Overall Response，BOR）
常規(guī)實體瘤ORR是基于RECIST1.1標準，評估在基線時有軟組織可測量病灶的受試者中達到完全緩解或部分緩解的比例。DOR是自首次記錄客觀緩解（CR或PR）至出現(xiàn)首次疾病進展或因任何原因而死亡的時間。
晚期前列腺癌患者具有骨轉移或者遠處淋巴結轉移灶，而不一定同時伴有內臟轉移灶，ORR只適用于基線期具有可測量靶病灶的前列腺癌受試者。由于ORR評價中并未考慮骨轉移病灶的進展情形，因此前列腺癌臨床研究中采用了改良后的最佳總體緩解（Modified Best Overall Response，mBOR），包括基于RECIST 1.1符合CR或PR的標準，并且通過PCWG3評估不存在骨轉移病灶進展的患者。目前尚無統(tǒng)一的mBOR的評估標準，不同臨床方案中略有區(qū)別，建議申辦方在臨床方案中明確定義。
ORR基于客觀和定量的評估，可以直接反應治療藥物的抗腫瘤活性。BOR考慮了軟組織和骨病灶的情況，可更加全面的反應藥物治療的獲益情況。ORR及BOR可作為早期藥物療效評估的指標，或作為隨機對照研究的次要或探索性研究終點。
5、 至首次后續(xù)治療的時間（Time to first subsequent therapy, TFST）
TFST定義從隨機化日期至前列腺癌后續(xù)治療開始日期之間的時間。對于晚期腫瘤患者，后續(xù)治療一般指患者出組之后、隨訪期間開始的全身性抗腫瘤治療。TFST除了影像學進展之外，TFST還包括其他更換治療的原因（例如，由于藥物毒性或臨床進展），因而可以用于支持rPFS的結果。
TFST指標不單純反映腫瘤影像學進展，還包括疾病臨床進展、繼發(fā)性腫瘤或另一種原發(fā)性癌癥的后續(xù)治療、不良反應難以耐受等多種原因，另一方面，并非所有出組患者均會接受后續(xù)抗腫瘤治療，接受治療的患者也可能失訪，不同醫(yī)生決定是否轉換治療的判斷依據(jù)并非完全一致，因此，TFST受多種主觀因素影響，不宜作為主要終點。
（二）基于PSA水平的終點
PSA升高在臨床實踐中被視為前列腺癌進展的早期信號，是臨床治療決策的敏感性腫瘤標志物。PSA檢測方法較為簡單，可以客觀和定量的評估，不受后續(xù)治療影響，可以基于更小的樣本量更早的進行評估，因而可在早期臨床研發(fā)中作為藥物療效評價的敏感指標。有以下多個評價指標用于對緩解和進展的評價：
1、 PSA動力學、PSA下降深度相關指標（緩解）
PSA50緩解率、PSA90緩解率：測定PSA水平從基線至基線后下降≥50%或≥90%，并且由至少3周后再次評估確定的PSA緩解。PSA緩解率通常將在某個時間點PSA下降≥50%或90%的患者比例作為評估指標。
PSA不可測率：為基線時PSA可檢測（≥ 0.2ng/mL）而在研究期間不可檢測（<0.2 ng/mL）的患者百分比。
此外還可以采用PSA30緩解率，PSA70緩解率、最佳PSA緩解等指標評估藥物對PSA水平的影響。
2、 至PSA進展時間（Time To PSA progression）
從隨機化日期開始到PSA進展的時間。借鑒PCWG3標準判斷PSA進展[2]，即（1）較基線下降：PSA升高較基線≥25%且PSA≥2ng/ml，并且由至少3周后再次評估確定”。（2）未出現(xiàn)較基線下降：至少干預12周后出現(xiàn)PSA升高較基線≥25%且PSA≥2ng/ml。
需注意的是某些分化較好的前列腺癌并不大量產(chǎn)生PSA。前列腺癌患者用藥早期（尤其是12周內）對于PSA的效果可能會延遲，或單純的PSA升高不一定伴有影像學或臨床進展，因而無法準確地反映腫瘤進展，可能導致治療過早停止，從而無法確證治療藥物的有效性及患者是否能夠真正獲益。
大多數(shù)情況下PSA進展并不能獨立地作為關鍵III期研究的主要研究終點支持注冊。但如果隨機對照研究已經(jīng)確認了主要研究終點（例如MFS、rPFS、OS）和至PSA進展時間的獲益具有良好相關性，則此指標可以考慮作為橋接試驗的替代終點。
3、 至PSA緩解時間及緩解持續(xù)時間
至PSA緩解時間定義為從隨機化日期開始到開始出現(xiàn)PSA緩解的時間。PSA緩解持續(xù)時間定義為開始達到緩解至PSA進展的時間，可借鑒PCWG3標準判斷PSA進展。由于對于PSA緩解的定義沒有統(tǒng)一標準，這兩個指標可作為探索性終點。
（三）基于骨轉移相關事件和腫瘤相關癥狀評估的終點
晚期前列腺癌骨轉移及其引發(fā)的骨相關事件（Skeletal-Related Event，SRE）如脊髓壓迫、病理性骨折、骨痛等嚴重影響患者的生存質量，且與不良預后密切相關[4]，因此，無論研究藥物的作用機制是直接抑或間接作用于骨轉移病灶，可考慮將骨轉移相關指標列為次要終點之一。
1、 至首發(fā)癥狀性骨相關事件（Symptomatic Skeletal Event，SSE）的時間
定義為隨機日期至首次發(fā)生SSE的時間，SSE包括使用外照射放射治療（External Beam Radiation therapy, EBRT）來預防或緩解骨骼癥狀、出現(xiàn)新發(fā)癥狀性病理性骨折（椎骨或非椎骨）、出現(xiàn)脊髓壓迫、腫瘤相關骨科手術干預，以先發(fā)生者為準。骨相關事件包括通過影像學識別的無癥狀性骨折，為考慮臨床意義，研究通常采用SSE進行評估。
該臨床終點是復合性癥狀性療效終點，包含了臨床進展，與前列腺癌疾病本身及其進展特點密切相關，直觀地反映和體現(xiàn)臨床獲益。一般基于客觀和定量的評估，不受后續(xù)治療影響。且與OS相較，可以基于相對更少的樣本量更早地進行評估。
SSE指標側重于強調骨相關的疾病事件，忽略了軟組織病灶的評估。對于病理性骨折有一定的評估難點，因而可能無法準確預測OS獲益。不同的研究中心對于癥狀性骨相關事件的臨床處理存在一定差異，例如在不同的醫(yī)療機構開展EBRT和骨科手術的經(jīng)驗和普及程度不同。對于多中心研究尤其是多個國家地區(qū)參與的研究，診療常規(guī)相關的偏倚可能對結果解讀造成影響。
該指標是晚期前列腺癌臨床研究常用的關鍵性次要終點，通常需要結合其他終點才能全面判斷臨床獲益。
2、 疼痛相關終點指標
至疼痛進展時間定義為自隨機日期至疼痛嚴重程度評分（使用BPI-SF）較基線升高30%或以上日期的時間。或自隨機日期至間隔≥4周的連續(xù)2次評估觀察到BPI-SF最嚴重疼痛強度(量表第3點)較基線增加2個點或開始連續(xù)使用阿片類藥物的時間，以先發(fā)生者為準。
至疼痛進展時間是有臨床意義的相關療效終點，可部分反映患者的生存質量。一般基于定量的評估，不受后續(xù)治療的影響。對于晚期前列腺癌患者，尤其是有骨轉移的患者可以考慮在次要終點中納入至疼痛加重的時間、至開始連續(xù)使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的時間等指標。疼痛的評價需要參考PRO量表，也要參考入組前后的疼痛及阿片類藥物使用情況。
該指標存在個體間的差異性和主觀性?；颊叩闹饔^感受和對BPI-SF量表的理解，基線時的評分和量表必要指標的完成度，是否為盲態(tài)，患者其他健康狀態(tài)如并發(fā)癥等也會影響到該指標的評價，因而無法作為唯一終點評估藥物的療效。
此外還有其他指標如至連續(xù)使用阿片類藥物治療前列腺癌疼痛的時間等評估患者的疼痛癥狀。
3、 患者報告結局（Patient Reported Outcome，PRO）
生活質量改善或維持是相對獨立于腫瘤控制的臨床獲益。參與臨床試驗的患者采用不同的量表報告生活質量方面的信息，體現(xiàn)了以患者為中心的臨床試驗設計理念。
PRO調查工具包括廣泛適用于各種腫瘤患者的量表，和專門針對前列腺癌的量表。前者包括EORTC-QLQ-C30、FACT-G等，而EQ-5D適用范圍更廣，并不針對特定疾病。后者包括FACT-P、Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC)、EORTC QLQ-PR25（前列腺癌特異性模塊）等。
Brief Pain Inventory (BPI) 和Brief Pain Inventory(short form) (BPI-SF)可用于腫瘤相關疼痛的評價。FACT-P量表中也有疼痛相關的問題。
以上只是前列腺癌臨床研究常見的部分PRO工具，此外還包括疼痛VAS和/或NRS等。
（四）探索性終點
臨床研發(fā)中可以基于產(chǎn)品特點及疾病特點探索更多的分子標志物及有效性預測指標，進一步支持產(chǎn)品的療效評價。例如循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）可見于晚期轉移性患者外周血中，尤其是mCRPC患者?；贑TC進行的液體活檢可以作為次要指標或探索性終點輔助判斷主要終點所體現(xiàn)的臨床獲益。
三、研究終點選擇考慮
晚期前列腺癌藥物研發(fā)的核心是患者的臨床獲益，體現(xiàn)在腫瘤控制和生活質量等方面，因而選擇臨床試驗的主要研究終點應事先明確所針對的臨床需求。
（一）一般考量
前列腺癌臨床研發(fā)的早期階段，可選擇能直觀反應藥物療效的敏感性指標，如PSA水平、BOR、PFS率以及產(chǎn)品機制相關的藥效學指標等，結合對用藥后患者緩解的比例及持續(xù)時間等進行評價，用于指導選擇合理的劑量并評估產(chǎn)品的潛在療效。
關鍵III期研究一般采用隨機對照設計，進一步確定藥物能否顯著降低腫瘤負荷、可否延遲疾病進入更具侵襲性的階段，是否延長生存等。根據(jù)臨床研究人群、對照組等因素選擇合理的有效性終點及統(tǒng)計分析策略。和其他實體瘤相比，晚期前列腺癌采用ORR或mBOR評估藥物療效時具有更多的不確定性。通常在晚期前列腺癌中不接受單臂研究支持藥品注冊，特殊情形下需基于數(shù)據(jù)與審評部門逐例討論。
一般認為OS是判定臨床試驗療效的金標準，延長OS可以給患者帶來最直接的獲益。對于多線治療失敗的mCRPC患者，后續(xù)治療手段缺乏且獲益有限，應選擇OS作為主要研究終點。
對于不同的疾病階段可考慮選擇合理的替代終點，例如未經(jīng)治療的mCRPC及mHSPC患者可選擇rPFS作為主要終點，OS作為共同主要終點或關鍵次要終點。由于晚期前列腺癌疾病的復雜性及治療手段的多樣性，多種因素會影響到評價結果的完整性和客觀性，采用rPFS評價藥物療效時仍需關注兩組間的差異是否具有臨床價值，以及能否真正延長OS。如果兩組間rPFS的差異足夠大且具有顯著的臨床意義，可根據(jù)rPFS數(shù)據(jù)及OS的獲益情況考慮能否支持注冊。當兩組間rPFS的差異較小且臨床意義不確定時，則需要根據(jù)OS的獲益情況討論。在對rPFS進行主要分析時可同時分析OS數(shù)據(jù)，并制定長期隨訪計劃收集OS數(shù)據(jù)。
nmCRPC階段的臨床試驗可選擇MFS作為主要終點。在兩組間的MFS具有統(tǒng)計顯著性差異的同時，還需要關注此差異是否能夠具有臨床價值，以及轉化為OS獲益的趨勢，并考慮其他有效性終點如PFS是否支持主要終點的獲益[5]。
晚期前列腺癌患者的臨床獲益是多維度的，單一終點有時無法全方位地評價干預措施對臨床獲益各個方面的影響，可以考慮結合次要終點進行評價。在II期和III期臨床研究中，根據(jù)產(chǎn)品的機制和特點，可考慮采用不同類型的Time-to-event研究終點，以納入診療過程中的時間因素，例如至首發(fā)癥狀性骨相關事件的時間、至疼痛進展時間、至開始首次后續(xù)抗腫瘤治療的時間等。
患者報告結局體現(xiàn)了生活質量方面的改變，但具有比較大的主觀性，還可能有地域/文化差異，臨床評價時需綜合考慮。
（二）特殊考量
由于前列腺癌疾病、診斷及治療的獨特特征，臨床試驗終點如rPFS評估會受到其他一些因素的影響。PSA是前列腺癌獨特的血清生物標志物，在臨床實踐中PSA升高被視為前列腺癌進展的早期信號，單純的PSA升高不一定伴有骨轉移灶或軟組織病灶的進展，但可能會導致受試者提前停藥、出組脫落、或開始接受其他抗腫瘤藥物等，導致對于疾病進展評價的數(shù)據(jù)缺失。按照PCWG3標準，影像學疾病進展的骨轉移病灶需進行確認。受試者可能在骨轉移病灶再次進行影像確認前脫落或者出組，導致骨轉移病灶進展確證性數(shù)據(jù)的缺失。
申辦方應在臨床試驗方案中基于藥物特點，進行相應的方案設計如PSA檢測結果的雙盲設計，對患者和研究者保持盲態(tài)。加強對研究者及受試者培訓，遵循臨床研究方案等。臨床方案中應制定詳細的rPFS、MFS等指標評估及分析策略，盡量減少除影像學確定的疾病進展外其他原因導致的數(shù)據(jù)缺失，明確不同情形下的刪失規(guī)則，基于保守的策略進行多種敏感性分析，評估兩組間臨床獲益的穩(wěn)健性。
（三）不同疾病階段其他終點
針對前列腺癌不同的疾病階段，目前仍在不斷探索新的臨床研究終點，以期更好綜合評估藥物的臨床獲益。例如在mHSPC階段可選擇至CRPC時間，定義為至首次發(fā)生去勢抵抗性事件（影像學進展和/或PSA進展）的時間。對于nmCRPC及mCRPC患者可以評估至細胞毒性化療開始的時間。nmCRPC階段可選擇至轉移時間（TTM）等。此外還有其他的臨床試驗終點的應用，如至影像學軟組織病灶進展的時間、從隨機分組至影像學骨病灶進展的時間、從隨機分組至第二次疾病進展或死亡的時間（無進展生存期2，PFS2）等。
四、總結
和其他實體腫瘤相比，晚期前列腺癌生存期較長，易發(fā)生骨轉移，有PSA標志物等疾病特征，臨床療效終點多樣。延長生存和提高/維持生活質量仍是晚期前列腺癌藥物研發(fā)的核心目標，選擇合理的替代指標可提高研發(fā)效率，同時仍需關注臨床獲益的穩(wěn)健程度以及轉化為OS獲益的趨勢。
隨著對疾病研究深入，新一代成像技術的發(fā)展（如PSMA-PET），不同終點評價標準有望進一步發(fā)展。對于早期局限性/局部晚期前列腺癌患者新的替代終點仍在不斷探索。鼓勵申請人、臨床專家與監(jiān)管機構在新藥研發(fā)過程中積極溝通。本指導原則將基于晚期前列腺癌的診療進步和臨床試驗的研究進展情況適時更新。
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