發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2023年03月14日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2023年第14號
施行日期2023年03月14日
效力級別部門規(guī)范性文件
為指導(dǎo)我國前列腺癌領(lǐng)域抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《晚期前列腺癌臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年3月14日
附件：
晚期前列腺癌臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則
一、背景
前列腺癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第二位，死亡率位居第五位[1]。近年來我國前列腺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢。對于現(xiàn)有治療手段無效或者不能良好控制的患者，仍然面臨疾病進(jìn)展和遠(yuǎn)處高發(fā)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的生存時間和生活質(zhì)量，存在迫切的臨床需求。
晚期前列腺癌的疾病進(jìn)程依賴于雄激素信號通路，根據(jù)對雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy，ADT）的敏感性及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC）、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）等階段，不同階段患者的臨床治療目標(biāo)因疾病狀態(tài)的差異而有所不同[2]。
晚期前列腺癌患者的治療包括控制疾病進(jìn)展，延長無疾病進(jìn)展時間，改善生存期，提高或維持生活質(zhì)量等。和一些預(yù)后較差的實體瘤相比，前列腺癌進(jìn)展相對緩慢，例如高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的nmCRPC患者的中位總生存期近5年[3]。如果將總生存期（Overall Survival，OS）作為該患者人群臨床試驗的唯一主要終點，可能會延緩患者得到有效治療手段的時間，并且臨床研究的樣本量和研發(fā)時間都存在很大挑戰(zhàn)。此外前列腺癌具有獨特的疾病特征如高發(fā)的骨轉(zhuǎn)移等，臨床有效性評估終點有其特殊的考量。因而針對不同疾病階段的晚期前列腺癌患者，如何選擇合理的療效終點，科學(xué)客觀的評價藥物的臨床價值，節(jié)約研發(fā)時間，讓患者及早獲得有效治療，是目前亟需解決的重要問題。本指導(dǎo)原則旨在闡述當(dāng)前晚期前列腺癌臨床試驗終點的一般性設(shè)計與審評考慮供業(yè)界參考。
本指導(dǎo)原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗設(shè)計同樣應(yīng)遵循臨床試驗設(shè)計的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（International Conference for Harmonization，ICH）所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導(dǎo)原則，以及國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則》、《抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容。
本指導(dǎo)原則所涉及的觀點代表當(dāng)前NMPA對晚期前列腺癌臨床試驗設(shè)計和終點選擇的審評認(rèn)識，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況，鼓勵研發(fā)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點和試驗設(shè)計，并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。
二、研究終點指標(biāo)
（一）基于生存期和影像學(xué)檢查的終點
1、 總生存期（Overall Survival，OS）
OS定義為自隨機(jī)分配開始至因任何原因死亡的時間。OS終點事件的判定是基于客觀和定量的評估，不易偏倚，精準(zhǔn)可靠，是抗腫瘤藥療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)。對于處在mCRPC階段患者的關(guān)鍵臨床試驗采用OS作為主要終點或關(guān)鍵次要終點是可行的，但對于處在相對早期的nmCRPC階段患者的關(guān)鍵臨床試驗，由于評估OS終點需要較長的隨訪時間、受非腫瘤相關(guān)死亡、試驗內(nèi)交叉治療、后續(xù)抗腫瘤治療等多種因素影響，因此，采用OS作為主要終點存在一定挑戰(zhàn)。
2、 影像學(xué)無進(jìn)展生存期（Radiographic Progression Free Survival，rPFS）
通常實體瘤采用常規(guī)的RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤緩解或進(jìn)展情況。晚期前列腺癌有高比例的骨轉(zhuǎn)移病灶，按照RECIST1.1評價骨轉(zhuǎn)移病灶通常歸為不可測量病灶，不作為靶病灶進(jìn)行評估，而是通過骨掃描采用PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[2]。
rPFS定義為自隨機(jī)日期開始至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間（以先發(fā)生的為準(zhǔn)），影像學(xué)進(jìn)展包括了根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)和PCWG3標(biāo)準(zhǔn)，對原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)侵犯、軟組織轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展情況的評價，并由盲態(tài)獨立中心閱片（BICR）或研究者審核確定。
rPFS遵循了實體瘤PFS評價的一般原則，包括軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價，可能受到兩組間評估頻率是否均衡、影像學(xué)評估方法等影響，具體參見《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則》。與骨轉(zhuǎn)移病灶評估相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)PCWG3中明確了骨病灶進(jìn)展的評價標(biāo)準(zhǔn)，由于骨掃描敏感性高而特異性低，必要時需應(yīng)用CT/MRI 進(jìn)一步明確病灶的情況。
rPFS作為療效評價將基于影像學(xué)評估證據(jù)，結(jié)果相對客觀，可以通過獨立影像和研究者評價結(jié)果互相印證。該終點包括了任何原因?qū)е碌乃劳龊吞幱诩膊》€(wěn)定狀態(tài)的評估，不受后續(xù)治療影響，可以基于相對更少的樣本量盡早進(jìn)行評估，節(jié)約研發(fā)時間。
臨床試驗中會存在多種導(dǎo)致無法觀測到影像學(xué)進(jìn)展或死亡事件的刪失事件，比如，早期脫落、撤回試驗知情同意書、由于不良反應(yīng)事件或公共衛(wèi)生事件導(dǎo)致的試驗提前中止等，都會干擾rPFS概率分布的準(zhǔn)確估測。處理刪失事件的方式不同也會導(dǎo)致rPFS估測值的不同。
3、 無轉(zhuǎn)移生存期（Metastasis-Free Survival，MFS）
MFS定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)或任何原因死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時間。需在MFS定義中明確轉(zhuǎn)移性疾病（骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的定義。該定義應(yīng)排除局部疾病進(jìn)展事件（例如，主動脈分叉以下的盆腔淋巴結(jié)進(jìn)展）。MFS的評價遵循了實體瘤PFS評價的一般原則。
對于nmCRPC患者，由于患者生存期較長，不適合采用OS作為主要終點。從非轉(zhuǎn)移的CRPC階段進(jìn)展到有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的mCRPC需接受新的治療，是具有臨床意義的轉(zhuǎn)變，延緩疾病進(jìn)展至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是有臨床意義的治療目標(biāo)，MFS可作為該患者人群療效評估的替代終點。和OS相比，MFS可以基于相對更少的樣本量盡早進(jìn)行評估，提高研發(fā)效率[5]。
4、 客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）及最佳總體緩解（Best Overall Response，BOR）
常規(guī)實體瘤ORR是基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，評估在基線時有軟組織可測量病灶的受試者中達(dá)到完全緩解或部分緩解的比例。DOR是自首次記錄客觀緩解（CR或PR）至出現(xiàn)首次疾病進(jìn)展或因任何原因而死亡的時間。
晚期前列腺癌患者具有骨轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，而不一定同時伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶，ORR只適用于基線期具有可測量靶病灶的前列腺癌受試者。由于ORR評價中并未考慮骨轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展情形，因此前列腺癌臨床研究中采用了改良后的最佳總體緩解（Modified Best Overall Response，mBOR），包括基于RECIST 1.1符合CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)，并且通過PCWG3評估不存在骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的患者。目前尚無統(tǒng)一的mBOR的評估標(biāo)準(zhǔn)，不同臨床方案中略有區(qū)別，建議申辦方在臨床方案中明確定義。
ORR基于客觀和定量的評估，可以直接反應(yīng)治療藥物的抗腫瘤活性。BOR考慮了軟組織和骨病灶的情況，可更加全面的反應(yīng)藥物治療的獲益情況。ORR及BOR可作為早期藥物療效評估的指標(biāo)，或作為隨機(jī)對照研究的次要或探索性研究終點。
5、 至首次后續(xù)治療的時間（Time to first subsequent therapy, TFST）
TFST定義從隨機(jī)化日期至前列腺癌后續(xù)治療開始日期之間的時間。對于晚期腫瘤患者，后續(xù)治療一般指患者出組之后、隨訪期間開始的全身性抗腫瘤治療。TFST除了影像學(xué)進(jìn)展之外，TFST還包括其他更換治療的原因（例如，由于藥物毒性或臨床進(jìn)展），因而可以用于支持rPFS的結(jié)果。
TFST指標(biāo)不單純反映腫瘤影像學(xué)進(jìn)展，還包括疾病臨床進(jìn)展、繼發(fā)性腫瘤或另一種原發(fā)性癌癥的后續(xù)治療、不良反應(yīng)難以耐受等多種原因，另一方面，并非所有出組患者均會接受后續(xù)抗腫瘤治療，接受治療的患者也可能失訪，不同醫(yī)生決定是否轉(zhuǎn)換治療的判斷依據(jù)并非完全一致，因此，TFST受多種主觀因素影響，不宜作為主要終點。
（二）基于PSA水平的終點
PSA升高在臨床實踐中被視為前列腺癌進(jìn)展的早期信號，是臨床治療決策的敏感性腫瘤標(biāo)志物。PSA檢測方法較為簡單，可以客觀和定量的評估，不受后續(xù)治療影響，可以基于更小的樣本量更早的進(jìn)行評估，因而可在早期臨床研發(fā)中作為藥物療效評價的敏感指標(biāo)。有以下多個評價指標(biāo)用于對緩解和進(jìn)展的評價：
1、 PSA動力學(xué)、PSA下降深度相關(guān)指標(biāo)（緩解）
PSA50緩解率、PSA90緩解率：測定PSA水平從基線至基線后下降≥50%或≥90%，并且由至少3周后再次評估確定的PSA緩解。PSA緩解率通常將在某個時間點PSA下降≥50%或90%的患者比例作為評估指標(biāo)。
PSA不可測率：為基線時PSA可檢測（≥ 0.2ng/mL）而在研究期間不可檢測（<0.2 ng/mL）的患者百分比。
此外還可以采用PSA30緩解率，PSA70緩解率、最佳PSA緩解等指標(biāo)評估藥物對PSA水平的影響。
2、 至PSA進(jìn)展時間（Time To PSA progression）
從隨機(jī)化日期開始到PSA進(jìn)展的時間。借鑒PCWG3標(biāo)準(zhǔn)判斷PSA進(jìn)展[2]，即（1）較基線下降：PSA升高較基線≥25%且PSA≥2ng/ml，并且由至少3周后再次評估確定”。（2）未出現(xiàn)較基線下降：至少干預(yù)12周后出現(xiàn)PSA升高較基線≥25%且PSA≥2ng/ml。
需注意的是某些分化較好的前列腺癌并不大量產(chǎn)生PSA。前列腺癌患者用藥早期（尤其是12周內(nèi)）對于PSA的效果可能會延遲，或單純的PSA升高不一定伴有影像學(xué)或臨床進(jìn)展，因而無法準(zhǔn)確地反映腫瘤進(jìn)展，可能導(dǎo)致治療過早停止，從而無法確證治療藥物的有效性及患者是否能夠真正獲益。
大多數(shù)情況下PSA進(jìn)展并不能獨立地作為關(guān)鍵III期研究的主要研究終點支持注冊。但如果隨機(jī)對照研究已經(jīng)確認(rèn)了主要研究終點（例如MFS、rPFS、OS）和至PSA進(jìn)展時間的獲益具有良好相關(guān)性，則此指標(biāo)可以考慮作為橋接試驗的替代終點。
3、 至PSA緩解時間及緩解持續(xù)時間
至PSA緩解時間定義為從隨機(jī)化日期開始到開始出現(xiàn)PSA緩解的時間。PSA緩解持續(xù)時間定義為開始達(dá)到緩解至PSA進(jìn)展的時間，可借鑒PCWG3標(biāo)準(zhǔn)判斷PSA進(jìn)展。由于對于PSA緩解的定義沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這兩個指標(biāo)可作為探索性終點。
（三）基于骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件和腫瘤相關(guān)癥狀評估的終點
晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移及其引發(fā)的骨相關(guān)事件（Skeletal-Related Event，SRE）如脊髓壓迫、病理性骨折、骨痛等嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且與不良預(yù)后密切相關(guān)[4]，因此，無論研究藥物的作用機(jī)制是直接抑或間接作用于骨轉(zhuǎn)移病灶，可考慮將骨轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)列為次要終點之一。
1、 至首發(fā)癥狀性骨相關(guān)事件（Symptomatic Skeletal Event，SSE）的時間
定義為隨機(jī)日期至首次發(fā)生SSE的時間，SSE包括使用外照射放射治療（External Beam Radiation therapy, EBRT）來預(yù)防或緩解骨骼癥狀、出現(xiàn)新發(fā)癥狀性病理性骨折（椎骨或非椎骨）、出現(xiàn)脊髓壓迫、腫瘤相關(guān)骨科手術(shù)干預(yù)，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。骨相關(guān)事件包括通過影像學(xué)識別的無癥狀性骨折，為考慮臨床意義，研究通常采用SSE進(jìn)行評估。
該臨床終點是復(fù)合性癥狀性療效終點，包含了臨床進(jìn)展，與前列腺癌疾病本身及其進(jìn)展特點密切相關(guān)，直觀地反映和體現(xiàn)臨床獲益。一般基于客觀和定量的評估，不受后續(xù)治療影響。且與OS相較，可以基于相對更少的樣本量更早地進(jìn)行評估。
SSE指標(biāo)側(cè)重于強(qiáng)調(diào)骨相關(guān)的疾病事件，忽略了軟組織病灶的評估。對于病理性骨折有一定的評估難點，因而可能無法準(zhǔn)確預(yù)測OS獲益。不同的研究中心對于癥狀性骨相關(guān)事件的臨床處理存在一定差異，例如在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展EBRT和骨科手術(shù)的經(jīng)驗和普及程度不同。對于多中心研究尤其是多個國家地區(qū)參與的研究，診療常規(guī)相關(guān)的偏倚可能對結(jié)果解讀造成影響。
該指標(biāo)是晚期前列腺癌臨床研究常用的關(guān)鍵性次要終點，通常需要結(jié)合其他終點才能全面判斷臨床獲益。
2、 疼痛相關(guān)終點指標(biāo)
至疼痛進(jìn)展時間定義為自隨機(jī)日期至疼痛嚴(yán)重程度評分（使用BPI-SF）較基線升高30%或以上日期的時間。或自隨機(jī)日期至間隔≥4周的連續(xù)2次評估觀察到BPI-SF最嚴(yán)重疼痛強(qiáng)度(量表第3點)較基線增加2個點或開始連續(xù)使用阿片類藥物的時間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。
至疼痛進(jìn)展時間是有臨床意義的相關(guān)療效終點，可部分反映患者的生存質(zhì)量。一般基于定量的評估，不受后續(xù)治療的影響。對于晚期前列腺癌患者，尤其是有骨轉(zhuǎn)移的患者可以考慮在次要終點中納入至疼痛加重的時間、至開始連續(xù)使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的時間等指標(biāo)。疼痛的評價需要參考PRO量表，也要參考入組前后的疼痛及阿片類藥物使用情況。
該指標(biāo)存在個體間的差異性和主觀性。患者的主觀感受和對BPI-SF量表的理解，基線時的評分和量表必要指標(biāo)的完成度，是否為盲態(tài)，患者其他健康狀態(tài)如并發(fā)癥等也會影響到該指標(biāo)的評價，因而無法作為唯一終點評估藥物的療效。
此外還有其他指標(biāo)如至連續(xù)使用阿片類藥物治療前列腺癌疼痛的時間等評估患者的疼痛癥狀。
3、 患者報告結(jié)局（Patient Reported Outcome，PRO）
生活質(zhì)量改善或維持是相對獨立于腫瘤控制的臨床獲益。參與臨床試驗的患者采用不同的量表報告生活質(zhì)量方面的信息，體現(xiàn)了以患者為中心的臨床試驗設(shè)計理念。
PRO調(diào)查工具包括廣泛適用于各種腫瘤患者的量表，和專門針對前列腺癌的量表。前者包括EORTC-QLQ-C30、FACT-G等，而EQ-5D適用范圍更廣，并不針對特定疾病。后者包括FACT-P、Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC)、EORTC QLQ-PR25（前列腺癌特異性模塊）等。
Brief Pain Inventory (BPI) 和Brief Pain Inventory(short form) (BPI-SF)可用于腫瘤相關(guān)疼痛的評價。FACT-P量表中也有疼痛相關(guān)的問題。
以上只是前列腺癌臨床研究常見的部分PRO工具，此外還包括疼痛VAS和/或NRS等。
（四）探索性終點
臨床研發(fā)中可以基于產(chǎn)品特點及疾病特點探索更多的分子標(biāo)志物及有效性預(yù)測指標(biāo)，進(jìn)一步支持產(chǎn)品的療效評價。例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）可見于晚期轉(zhuǎn)移性患者外周血中，尤其是mCRPC患者。基于CTC進(jìn)行的液體活檢可以作為次要指標(biāo)或探索性終點輔助判斷主要終點所體現(xiàn)的臨床獲益。
三、研究終點選擇考慮
晚期前列腺癌藥物研發(fā)的核心是患者的臨床獲益，體現(xiàn)在腫瘤控制和生活質(zhì)量等方面，因而選擇臨床試驗的主要研究終點應(yīng)事先明確所針對的臨床需求。
（一）一般考量
前列腺癌臨床研發(fā)的早期階段，可選擇能直觀反應(yīng)藥物療效的敏感性指標(biāo)，如PSA水平、BOR、PFS率以及產(chǎn)品機(jī)制相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)等，結(jié)合對用藥后患者緩解的比例及持續(xù)時間等進(jìn)行評價，用于指導(dǎo)選擇合理的劑量并評估產(chǎn)品的潛在療效。
關(guān)鍵III期研究一般采用隨機(jī)對照設(shè)計，進(jìn)一步確定藥物能否顯著降低腫瘤負(fù)荷、可否延遲疾病進(jìn)入更具侵襲性的階段，是否延長生存等。根據(jù)臨床研究人群、對照組等因素選擇合理的有效性終點及統(tǒng)計分析策略。和其他實體瘤相比，晚期前列腺癌采用ORR或mBOR評估藥物療效時具有更多的不確定性。通常在晚期前列腺癌中不接受單臂研究支持藥品注冊，特殊情形下需基于數(shù)據(jù)與審評部門逐例討論。
一般認(rèn)為OS是判定臨床試驗療效的金標(biāo)準(zhǔn)，延長OS可以給患者帶來最直接的獲益。對于多線治療失敗的mCRPC患者，后續(xù)治療手段缺乏且獲益有限，應(yīng)選擇OS作為主要研究終點。
對于不同的疾病階段可考慮選擇合理的替代終點，例如未經(jīng)治療的mCRPC及mHSPC患者可選擇rPFS作為主要終點，OS作為共同主要終點或關(guān)鍵次要終點。由于晚期前列腺癌疾病的復(fù)雜性及治療手段的多樣性，多種因素會影響到評價結(jié)果的完整性和客觀性，采用rPFS評價藥物療效時仍需關(guān)注兩組間的差異是否具有臨床價值，以及能否真正延長OS。如果兩組間rPFS的差異足夠大且具有顯著的臨床意義，可根據(jù)rPFS數(shù)據(jù)及OS的獲益情況考慮能否支持注冊。當(dāng)兩組間rPFS的差異較小且臨床意義不確定時，則需要根據(jù)OS的獲益情況討論。在對rPFS進(jìn)行主要分析時可同時分析OS數(shù)據(jù)，并制定長期隨訪計劃收集OS數(shù)據(jù)。
nmCRPC階段的臨床試驗可選擇MFS作為主要終點。在兩組間的MFS具有統(tǒng)計顯著性差異的同時，還需要關(guān)注此差異是否能夠具有臨床價值，以及轉(zhuǎn)化為OS獲益的趨勢，并考慮其他有效性終點如PFS是否支持主要終點的獲益[5]。
晚期前列腺癌患者的臨床獲益是多維度的，單一終點有時無法全方位地評價干預(yù)措施對臨床獲益各個方面的影響，可以考慮結(jié)合次要終點進(jìn)行評價。在II期和III期臨床研究中，根據(jù)產(chǎn)品的機(jī)制和特點，可考慮采用不同類型的Time-to-event研究終點，以納入診療過程中的時間因素，例如至首發(fā)癥狀性骨相關(guān)事件的時間、至疼痛進(jìn)展時間、至開始首次后續(xù)抗腫瘤治療的時間等。
患者報告結(jié)局體現(xiàn)了生活質(zhì)量方面的改變，但具有比較大的主觀性，還可能有地域/文化差異，臨床評價時需綜合考慮。
（二）特殊考量
由于前列腺癌疾病、診斷及治療的獨特特征，臨床試驗終點如rPFS評估會受到其他一些因素的影響。PSA是前列腺癌獨特的血清生物標(biāo)志物，在臨床實踐中PSA升高被視為前列腺癌進(jìn)展的早期信號，單純的PSA升高不一定伴有骨轉(zhuǎn)移灶或軟組織病灶的進(jìn)展，但可能會導(dǎo)致受試者提前停藥、出組脫落、或開始接受其他抗腫瘤藥物等，導(dǎo)致對于疾病進(jìn)展評價的數(shù)據(jù)缺失。按照PCWG3標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)疾病進(jìn)展的骨轉(zhuǎn)移病灶需進(jìn)行確認(rèn)。受試者可能在骨轉(zhuǎn)移病灶再次進(jìn)行影像確認(rèn)前脫落或者出組，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展確證性數(shù)據(jù)的缺失。
申辦方應(yīng)在臨床試驗方案中基于藥物特點，進(jìn)行相應(yīng)的方案設(shè)計如PSA檢測結(jié)果的雙盲設(shè)計，對患者和研究者保持盲態(tài)。加強(qiáng)對研究者及受試者培訓(xùn)，遵循臨床研究方案等。臨床方案中應(yīng)制定詳細(xì)的rPFS、MFS等指標(biāo)評估及分析策略，盡量減少除影像學(xué)確定的疾病進(jìn)展外其他原因?qū)е碌臄?shù)據(jù)缺失，明確不同情形下的刪失規(guī)則，基于保守的策略進(jìn)行多種敏感性分析，評估兩組間臨床獲益的穩(wěn)健性。
（三）不同疾病階段其他終點
針對前列腺癌不同的疾病階段，目前仍在不斷探索新的臨床研究終點，以期更好綜合評估藥物的臨床獲益。例如在mHSPC階段可選擇至CRPC時間，定義為至首次發(fā)生去勢抵抗性事件（影像學(xué)進(jìn)展和/或PSA進(jìn)展）的時間。對于nmCRPC及mCRPC患者可以評估至細(xì)胞毒性化療開始的時間。nmCRPC階段可選擇至轉(zhuǎn)移時間（TTM）等。此外還有其他的臨床試驗終點的應(yīng)用，如至影像學(xué)軟組織病灶進(jìn)展的時間、從隨機(jī)分組至影像學(xué)骨病灶進(jìn)展的時間、從隨機(jī)分組至第二次疾病進(jìn)展或死亡的時間（無進(jìn)展生存期2，PFS2）等。
四、總結(jié)
和其他實體腫瘤相比，晚期前列腺癌生存期較長，易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，有PSA標(biāo)志物等疾病特征，臨床療效終點多樣。延長生存和提高/維持生活質(zhì)量仍是晚期前列腺癌藥物研發(fā)的核心目標(biāo)，選擇合理的替代指標(biāo)可提高研發(fā)效率，同時仍需關(guān)注臨床獲益的穩(wěn)健程度以及轉(zhuǎn)化為OS獲益的趨勢。
隨著對疾病研究深入，新一代成像技術(shù)的發(fā)展（如PSMA-PET），不同終點評價標(biāo)準(zhǔn)有望進(jìn)一步發(fā)展。對于早期局限性/局部晚期前列腺癌患者新的替代終點仍在不斷探索。鼓勵申請人、臨床專家與監(jiān)管機(jī)構(gòu)在新藥研發(fā)過程中積極溝通。本指導(dǎo)原則將基于晚期前列腺癌的診療進(jìn)步和臨床試驗的研究進(jìn)展情況適時更新。
參考文獻(xiàn)
1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Scher, H.I., et al., Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol, 2016. 34(12): p. 1402-18.
3. Brave, M., et al., An FDA Review of Drug Development in Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer. ClinCancer Res, 2020. 26(18): p. 4717-4722.
4. 中華腫瘤雜志, 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(2021版). 2021. 43(10): p. 1016-1026.
5. Nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: considerations for metastasis-free survival endpoint in clinical trials. FDA. Accessed August 9, 2021. https://bit.ly/2U3V3fB
6. Scher, H.I., et al., Design and End Points of Clinical Trials for Patients With Progressive Prostate Cancer and Castrate Levels of Testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. 2008.26(7): p. 1148-1159
