發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心
發(fā)文日期2022年04月29日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥監(jiān)局藥審中心2022年第24號
施行日期2022年04月29日
效力級別部門規(guī)范性文件
為推動構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)指導原則（試行）》《基于“三結合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2022年4月29日
基于“三結合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導原則（試行）
一、 概述
中藥復方制劑一般來源于中醫(yī)臨床實踐，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導，在總結個體用藥經(jīng)驗的基礎上，在臨床實踐當中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。2019年10月印發(fā)的《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出了“構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系”（以下簡稱“三結合”審評證據(jù)體系)的要求。
基于中藥研發(fā)規(guī)律，2020年9月發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》已對中藥注冊分類進行調(diào)整，重點優(yōu)化了體現(xiàn)中藥特點的中藥復方制劑的注冊申報路徑，豐富了古代經(jīng)典名方中藥復方制劑范圍，以切實促進傳承精華、守正創(chuàng)新。本指導原則在《藥品注冊管理辦法》《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》（以下簡稱《溝通交流管理辦法》）基礎上，明確了在“三結合”審評證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥，不同注冊分類臨床方面溝通交流的關鍵節(jié)點、會議資料要求以及關注點，不涉及具體的審評技術要求。
本指導原則適用于在“三結合”審評證據(jù)體系研發(fā)的中藥復方制劑提出臨床專業(yè)溝通交流申請。如同時涉及藥學及藥理毒理方面內(nèi)容，可按照《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學資料要求（試行)》及其他指導原則要求一并提出溝通交流申請。本指導原則中所涉及的溝通交流情形，除《溝通交流管理辦法》明確規(guī)定的新藥臨床試驗申請前會議（Pre-IND)、藥物Ⅱ期臨床試驗結束/II期臨床試驗啟動前會議（EndofPhaseII)、新藥上市許可申請前會議（Pre-NDA)按照《溝通交流管理辦法》中的Ⅱ類會議提出溝通交流申請外，其他情形可按照《溝通交流管理辦法》中的Ⅲ類會議提出。對于涉及藥品加快上市注冊程序、重大公衛(wèi)事件以及審評過程中溝通交流（專業(yè)審評問詢函、發(fā)補通知、異議解決）等情形的品種，以及按照其他審評證據(jù)體系研發(fā)的中藥新藥，應按照相應的程序提出溝通交流。目前，“三結合”審評證據(jù)體系仍在構建和探索中，通過溝通交流，監(jiān)管機構將與申請人共同推進按照“三結合”審評證據(jù)體系研發(fā)的中藥復方制劑的上市進程。隨著審評實踐經(jīng)驗的積累和相關法規(guī)的更新，本指導原則也將隨之更新與完善。
二、 “三結合”審評證據(jù)體系下中藥新藥溝通交流的關注點
（一)“1.1中藥復方制劑”溝通交流關注點
1.1類中藥的注冊申請，依據(jù)研發(fā)不同階段，臨床方面需要提供中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗等方面的申報資料。
在1.1類中藥研發(fā)各關鍵階段，申請人應基于所研發(fā)品種的中醫(yī)藥治療優(yōu)勢和特點，緊扣臨床定位，持續(xù)動態(tài)評估已有研究資料對擬定功能主治、有效性和安全性的支持情況，能夠回答哪些藥物上市必須回答的臨床問題，對注冊申請事項的支持程度，并根據(jù)品種特點合理規(guī)劃研發(fā)路徑。
1.中醫(yī)藥理論
申請人應按照《中藥新藥復方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）》提交會議資料。如擬定的中醫(yī)證型、治則治法與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認識以及當前診療實際存在差異，在會議資料中，建議重點就理法方藥一致性、與傳統(tǒng)認識存在的差異及其合理性作出說明。民族藥品種的研制應符合民族醫(yī)藥理論，鼓勵申請人在正式申報前提出溝通交流，建議結合民族地區(qū)的使用情況，針對民族醫(yī)藥理論支持情況、臨床定位合理性等問題進行討論。為充分發(fā)揮民族醫(yī)藥專家在審評中的作用，建議邀請民族醫(yī)藥專家共同參加溝通交流會議；或在提出會議申請前，就擬溝通交流問題征求民族醫(yī)學專家意見。有關中醫(yī)藥理論的溝通交流，建議在關鍵研發(fā)階段（Ⅱ類會議)，與其他擬溝通交流問題一并提出申請。
2.人用經(jīng)驗
獲取人用經(jīng)驗的過程即為逐步探索明確中藥復方制劑有效性、安全性特點以及臨床價值的過程，其研究可以貫穿藥物研發(fā)的始終。申請人可按照以下兩個階段提出溝通交流申請：
（1)人用經(jīng)驗研究方案的溝通如處方組成符合中醫(yī)藥理論，鼓勵在早期研發(fā)階段獲取人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)。申請人可針對人用經(jīng)驗研究方案的設計與藥審中心進行溝通交流。鼓勵采用真實世界研究（RWS),或應用以患者為中心的藥物研發(fā)（PFDD)、患者報告結局（PRO)等能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥特點的新工具、新方法。會議資料方面，應提供擬獲取人用經(jīng)驗的研究方案，明確研究類型，并針對目標人群基本特征、樣本量、對照的選擇、主要有效性指標確定的依據(jù)、采集數(shù)據(jù)的范圍、采集方法及標準、數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)治理或數(shù)據(jù)管理計劃、質(zhì)量控制措施和統(tǒng)計分析方法等方案設計關鍵環(huán)節(jié)的確定依據(jù)進行說明。同時，建議對擬申報品種處方、工藝演變情況進行梳理，并評估與擬申報品種處方、工藝之間的相關性。
（2)人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的溝通已獲得人用經(jīng)驗的，申請人應針對已有中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)對注冊申請事項的支持程度進行評估，包括樣本量、適用人群特征（年齡、性別、中醫(yī)證候、疾病種類及嚴重程度、病程、需排除的禁忌等風險人群)、功能主治和臨床定位、用法用量（單獨使用/聯(lián)合用藥、療程、用藥劑量、用藥頻次)、有效性結果（主要療效指標或主要結局終點、觀察期和隨訪節(jié)點、臨床獲益情況)、安全性結果（暴露時間，安全性事件發(fā)生的性質(zhì)、情況和頻次)等方面。如申請人評估認為已有研究資料可以回答上述所有臨床問題，會議資料方面應提供獲取人用經(jīng)驗的研究方案、數(shù)據(jù)治理或數(shù)據(jù)管理計劃書、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方案、總結報告、支持注冊申請事項的評估等資料。如現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能回答上述所有臨床問題，則可提交人用經(jīng)驗研究資料，并針對后續(xù)獲取人用經(jīng)驗的研究方案或臨床試驗設計關鍵問題進行溝通交流，會議資料應一并提供后續(xù)研發(fā)計劃、研究方案等。對于人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的溝通交流，建議在關鍵研發(fā)階段（Ⅱ類會議)，與其他擬溝通交流問題一并提出申請。
3.臨床試驗
Pre-IND會議：申請人應結合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗，初步評估現(xiàn)有研究結果已經(jīng)回答了哪些臨床問題，后續(xù)還需要針對哪些問題開展臨床試驗，并提供臨床試驗方案。應重點關注臨床定位的合理性和科學性。臨床定位應能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢和特點，清晰明確，需要考慮目前臨床需求和擬解決的臨床問題。
EOPIⅡI會議：申請人應綜合評估中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗以及已完成臨床試驗結果，評估現(xiàn)有研究結果已經(jīng)回答了哪些臨床問題，后續(xù)還需要針對哪些問題繼續(xù)進行人用經(jīng)驗研究或開展臨床試驗。Pre-NDA會議：申請人應綜合評估中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗以及臨床試驗結果，評估現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否滿足藥品上市有效性和安全性的要求，說明能夠充分回答哪些臨床問題，評估所選適用人群的風險/獲益情況以及臨床應用后可能存在的主要安全性風險等。以上“1.1中藥復方制劑”的溝通交流申請，應針對擬溝通的技術問題提交充分的研究資料，對于Pre-IND和Pre-NDA會議，原則上資料應包括擬用于正式申報的全套資料，并按照《中藥注冊分類及申報資料要求》整理。
（二)“3.1按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑”溝通交流關注點
3.1類中藥的上市許可申請，臨床方面需要提供藥品說明書、起草說明及依據(jù)。國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方關鍵信息表》中，明確了部分古代經(jīng)典名方出處、處方、制法及用法、功能主治、用法用量、折算劑量等關鍵信息，但未包括說明書【方解】【歷代醫(yī)評】內(nèi)容以及【不良反應】【禁忌】【注意事項】等安全性信息，且提出了折算劑量可能與日服用量不一致等情況。因此，在以上內(nèi)容尚未形成共識，或申請人擬定說明書內(nèi)容與已上市同品種說明書內(nèi)容（如有）存在差異的情況下，鼓勵圍繞說明書起草的關鍵信息及其依據(jù)進行溝通交流。按照相關規(guī)定，3類中藥由古代經(jīng)典名方中藥復方制劑專家審評委員會進行技術審評并出具技術審評意見。對于3.1類中藥的溝通交流，申請人應按照《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑說明書撰寫指導原則（試行）》要求，提交《3.1類中藥溝通交流會議資料》（附件1），包括說明書樣稿、起草說明及依據(jù)，為正式遞交上市許可申請的申報資料能夠滿足專家審評需要作準備。建議重點關注確定用法用量（用藥方法、劑量、用藥頻次等)的具體依據(jù)，擬定說明書項目與已上市同品種說明書（如有)或已發(fā)布《古代經(jīng)典名方關鍵信息表》不一致的具體考慮，安全性信息的起草是否具有中醫(yī)藥理論、既往臨床實踐或文獻報道、非臨床安全性評價等方面依據(jù)。
（三)“3.2其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑”溝通交流關注點
對于遞交上市許可申請前的溝通交流，申請人應按照《中藥注冊分類及申報資料要求》以及相關指導原則要求，提交全套申報資料，為申報資料能夠滿足專家審評需要作準備。如擬在早期研發(fā)階段，針對人用經(jīng)驗方案進行溝通，可參照“1.1中藥復方制劑”有關人用經(jīng)驗的會議資料要求、關注點，提出溝通交流申請。
（四)其他分類和注冊情形
改良型新藥（如增加功能主治）、已上市中藥變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等)、臨床試驗期間變更等情形的中藥新藥，可根據(jù)擬申報品種情況，參照本指導原則有關“1.1中藥復方制劑”溝通交流的會議資料要求、關注點，提出溝通交流申請。
三、 需要關注的其他問題
對于在“三結合”審評證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥復方制劑，溝通交流旨在討論研發(fā)過程中的關鍵技術問題，確定符合擬申報品種特點的研發(fā)路徑，而非替代申請人對品種研發(fā)策略作出評估，或針對品種的有效性和安全性進行全面技術審評。擬溝通問題應具體、明確、有針對性。會議資料應以擬溝通交流的技術問題為導向，簡要闡述提出問題的背景、目的、提出傾向性意見及相應的支持性依據(jù)等。一般情況下，申請人提供的溝通交流用幻燈片（PPT)內(nèi)容應全面體現(xiàn)擬8
溝通問題和相應依據(jù)，以提高溝通交流工作效率。視溝通交流目的和專業(yè)需求，申請人可邀請中醫(yī)藥理論、方劑學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學以及中藥學、非臨床研究等領域?qū)＜覅⒓訙贤ń涣鲿h。溝通交流形式的確定取決于如何更好地解決擬溝通交流問題，如申請人的問題可以通過書面反饋意見的形式解決，則不再召開面對面/視頻/電話等形式的溝通交流會議。
四、 參考文獻
1.中共中央國務院.中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見.2019.10.20
2.國家藥品監(jiān)督管理局.中藥注冊分類及申報資料要求.2020.09.27
3.國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法.2020.03.30
4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法.2020.12.10
5.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學資料要求（試行）.2020.11.10
6.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥新藥復方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）.2021.10.15.
7.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.古代經(jīng)典名方中藥復方制劑說明書撰寫指導原則（試行）.2021.10.15.9
8.國家中醫(yī)藥管理局.古代經(jīng)典名方關鍵信息表（7首方劑).2020.10.15.
9.國家藥品監(jiān)督管理局.真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）.2020.01.03
10.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）.2021.04.1310
基于“三結合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導原則（試行）.pdf
